Förkläden vaktar proteinerna

Hundra tusen proteiner bygger upp människo-
kroppen och håller den vid liv. De deltar i ett ständigt pågående samspel där deras tredimensionella struktur är avgörande. Men utan skydd av en viss typ av molekyler, chaperoner, kan proteinerna få fel form och i stället bli giftiga. (2010-02-15)

Studiet av hur proteiner veckar ihop sig till sina rätta rymdstrukturer har varit ett starkt forskningsområde vid LiU ända sedan starten, med professor Uno Carlsson som ledande forskare.

Veckningen är en svår uppgift för proteinet. Om alla möjligheter skulle testas skulle det ta astronomiskt lång tid, men i verkligheten går det på någon sekund. Detta kan ske tack vare flera enzym som verkar i cellen. Ett enzym som medverkar i de långsamma stegen kallas prolinisomeras. Detta enzym är identiskt med proteinet cyklofilin, som är inblandat i avstötningen av transplanterade organ.

- Vi insåg att samma molekyl kunde spela en tredje roll, nämligen som ett chaperon – en skyddsmolekyl för proteiner under veckning, säger Uno Carlsson.

Ordet kommer från det franska chaperon, som betyder ”förkläde” i meningen en person som följer fina flickor och skyddar dem från närgångna friare.

I cellens värld bildar chaperonet en skyddande grotta där proteinet kan vecka sig i lugn och ro, utan risk att klumpas ihop, aggregeras, i odugliga eller skadliga härvor.

I provrör är det enkelt att visa denna effekt. Om man sätter igång en veckning utan att ett chaperon finns närvarande får man ut omkring 70 procent, resten har veckats felaktigt. Med chaperon kan man i vissa fall få ut nära 100 procent.

När LiU-forskarna studerade veckningen av ett protein, karboanhydras, med cyklofilin i provröret gick processen snabbare samtidigt som utbytet blev större. Deras slutsats blev att molekylen fungerade både som enzym och chaperon. Resultaten publicerades i den topprankade tidskriften Science 1992 av Per-Ola Freskgård, Nils Bergenhem, ”Nalle” Jonsson, Magdalena Svensson och Uno Carlsson.

- Artikeln väckte uppseende, och är den i särklass mest citerade av alla mina publikationer. En tysk grupp under professor Günther Fischer hävdade med stöd av en annan mätmetod att cyklofilin inte hade någon chaperoneffekt, medan andra stödde våra resultat, säger Uno Carlsson.

Efter 18 år kan han nu tillsammans med en grupp medarbetare lägga fram nya bevis. Experiment med muterade former av karboanhydras visar att cyklofilin reparerar felveckningen och ökar utbytet av det rätt veckade proteinet. Resultaten stöder den ursprungliga hypotesen att cyklofilin fungerar som ett chaperon, och detta genom att föra ihop feta delar av proteinet och därigenom förhindra att det klumpar ihop sig.

Resultaten som i februari 2010 publicerades i tidskriften Biochemistry kommer inte att vara sista ordet. Tvärtom tror Uno Carlsson att de lägger ytterligare bränsle på brasan.

Varför är detta då så viktigt att man ägnar ett halvt forskarliv åt att klara ut detaljerna? Uno Carlsson och hans tidigare doktorand, numera professorskollega Per Hammarström lyfter fram några exempel:

• Chaperonerna verkar ha en roll i samband med degenerativa och åldersberoende sjukdomar som Alzheimers och Parkinson. De spelar första fiolen i cellernas kontrollsystem, och när de fungerar allt sämre riskerar nervceller att skadas av giftiga proteinplack.
• Chaperonerna medverkar troligen också i regleringen av mutationer.
• Det finns proteiner i ögat som aldrig förnyas, utan blir lika gamla som sina bärare. Tack vare chaperonerna behåller de ändå sin rätta struktur, men när chaperonerna tappar kraften försämras proteinerna och ögat grumlas (grå starr).
• Inom biotekniken hjälper chaperonerna till att öka utbytet av den substans som produceras.

- Av dessa anledningar är det viktigt att identifiera vilka proteiner som har chaperonaktivitet och förstå deras verkningsmekanism, säger Uno Carlsson.

Åke Hjelm
(2010-02-15)